Les comportements émotionnels, complexes et multifactoriels, sont influencés par une multitude de systèmes neurobiologiques. Parmi eux, le système sérotoninergique se positionne comme un puissant modulateur, tandis que les hormones stéroïdiennes, en particulier les œstrogènes, jouent un rôle fondamental dans la régulation d'un large éventail de ces comportements. La compréhension des interactions entre ces systèmes, notamment à travers des modèles précliniques comme la souris, est cruciale pour élucider les mécanismes sous-jacents aux troubles de l'humeur et aux dysfonctionnements sociaux. Dans ce contexte, l'étude du récepteur 5-HT1B de la sérotonine et des récepteurs aux œstrogènes, en particulier le récepteur β (εRβ), dans des tests comportementaux comme l'épreuve de nage forcée, offre des perspectives essentielles sur la physiopathologie de la dépression et de l'anxiété.
Comprendre le Test de Nage Forcée (TNF) : Un Modèle d'Évaluation de la Résignation
Le Test de Nage Forcée (TNF), également connu sous le nom d'épreuve de nage forcée (NF), est une méthodologie couramment utilisée en pharmacologie et en neurosciences comportementales pour évaluer l'efficacité potentielle de médicaments antidépresseurs. Cette expérience, mise au point dans les années 1970, consiste à placer un rongeur, typiquement un rat ou une souris, dans un cylindre rempli d’eau, sans issue. L’animal nage frénétiquement pour tenter de s’échapper, manifestant des comportements d'exploration et de lutte active. Puis, au fil du temps, il finit par s’immobiliser, épuisé, en gardant juste la tête hors de l’eau. Les chercheur-euses observent alors son comportement afin d’évaluer un supposé « désespoir » ou « manque de motivation », dans l’espoir de mieux comprendre la dépression humaine. Un rongeur qui a reçu un médicament efficace va se montrer plus persévérant et donc nager plus longtemps qu’un autre animal, traduisant une réduction du temps d'immobilité, signe de résignation.
Cependant, la pratique du TNF est soumise à un débat éthique et scientifique important. Les animaux utilisés lors de ces tests sont ensuite euthanasiés. Selon l’OSAV, 6 projets de recherche utilisaient ce test en 2023 en Suisse, impliquant environ 2’000 souris. Le test dure 5 à 6 minutes et peut être répété plusieurs fois, exposant les rongeurs à un risque de noyade et à une période de panique avant d'être retirés de l'eau par l'expérimentateur. Ces aspects ont conduit des associations de défense des animaux, comme la Ligue suisse contre l’expérimentation animale et pour le droit des animaux (LSCV), à lancer une campagne visant à son interdiction. La validité du test elle-même est sujette à controverse, y compris au sein du monde de la recherche. Les résultats varient fortement selon les protocoles et les caractéristiques des animaux, et plus fondamentalement, ce test ne permettrait pas de mesurer la dépression humaine ni de prédire l’efficacité des antidépresseurs. Aucune agence réglementaire n’exige d’ailleurs ce test pour l’autorisation de nouveaux médicaments, et selon l’experte Emily Trunnell, aucun antidépresseur n’a jamais été mis sur le marché grâce aux résultats obtenus par le TNF. Malgré ces critiques, le test continue d’être utilisé, mais de nombreux pays et institutions, y compris aux USA, au Royaume-Uni, en Inde, et en Colombie, restreignent ou interdisent fortement cette pratique, tandis que des alternatives modernes, telles que les organoïdes cérébraux humains, la neuroimagerie avancée, les modèles issus de cellules de patients, les simulations informatiques basées sur l’IA, et la collecte de données cliniques en temps réel, offrent des perspectives plus pertinentes basées sur la biologie humaine.
Le Récepteur 5-HT1B : Une Cible Fondamentale dans l'Activité Antidépressive
Le système sérotoninergique, avec ses multiples sous-types de récepteurs, joue un rôle central dans la régulation de l'humeur. Les inhibiteurs de recapture sélectifs de la sérotonine (IRSSs), des médicaments antidépresseurs couramment prescrits, exercent leur activité en augmentant la concentration extracellulaire de sérotonine dans la fente synaptique, ce qui induit l'activation de 14 sous-types de récepteurs. Parmi ces récepteurs, le sous-type 1B possède un rôle fondamental. Son activation, par exemple via l'injection locale ou systémique d’anpirtoline, induit un effet antidépresseur. À l'inverse, le blocage de ce récepteur empêche l’apparition des effets des IRSSs, soulignant son importance critique dans la médiation des actions thérapeutiques de ces agents.
Des recherches ont démontré que le maintien de l’activité antidépressive de l’anpirtoline chez des animaux dont les autorécepteurs ont été détruits indique que ce sont les hétérorécepteurs 5-HT1B qui sont responsables des effets comportementaux observés. De plus, il a été suggéré que l’effet des IRSSs nécessite une augmentation de la neurotransmission dopaminergique consécutive à l’activation des récepteurs 5-HT1B, car l’activité de type antidépresseur des IRSSs disparaît chez des animaux dont le système dopaminergique a été préalablement lésé. Cette interaction met en lumière une complexité neurochimique où le récepteur 5-HT1B n'opère pas isolément mais en synergie avec d'autres systèmes de neurotransmission pour moduler les comportements liés à la dépression.
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Influence des Œstrogènes sur les Comportements Émotionnels et Sociaux
Les œstrogènes sont des hormones stéroïdiennes dont l'influence s'étend à un large éventail de comportements. Ils modulent les comportements sociaux, notamment ceux liés à la reproduction (comportements sexuel et parental), ainsi que ceux impliqués dans la communication et la reconnaissance sociale, ou encore l’agressivité et la domination. Ce rôle des œstrogènes semble impliquer l’ocytocine et l’arginine-vasopressine, deux neuropeptides qui contrôlent les comportements sociaux et l’attachement. Au-delà de ces aspects sociaux, l’œstradiol, la forme la plus puissante des œstrogènes, exerce également des effets anxiolytique et antidépresseur. Il est établi que les comportements émotionnels varient en fonction des niveaux circulants d’œstradiol au cours du cycle œstral, avec une diminution de l’état d’anxiété et de dépression chez les rats et souris femelles en proœstrus. Des observations cliniques chez la femme renforcent cette corrélation, puisque la susceptibilité à développer des troubles de l’humeur apparaît à la puberté avec le déclenchement de la cyclicité ovarienne.
Les régions cérébrales principalement impliquées dans ces régulations comprennent le raphé, l’amygdale, l’hippocampe et le cortex préfrontal, avec un rôle émergent du noyau du lit de la strie terminale (NLST). L'interaction entre les œstrogènes et ces circuits neuronaux est fondamentale pour comprendre la plasticité et la réactivité émotionnelle.
Interaction entre Œstrogènes et Système Sérotoninergique
L'œstradiol a la capacité de modifier le système sérotoninergique, ce qui représente un mécanisme clé par lequel il influence l'humeur et le comportement. Notamment, il agit dans le raphé dorsal sur l’expression de la tryptophane hydroxylase 2 (TPH2), une enzyme clé de la synthèse de la sérotonine. Cette modulation de TPH2 par l'œstradiol souligne une interaction directe entre le système hormonal et le système des neurotransmetteurs, fournissant une explication plausible aux effets antidépresseurs et anxiolytiques observés.
Chez les mâles, la dynamique est également complexe. Dans le système nerveux central mâle, la testostérone peut agir directement en activant les récepteurs des androgènes (AR). Cependant, elle peut aussi être métabolisée en œstradiol grâce à l’activité de l’aromatase cytochrome P450. Cette conversion permet à l'œstradiol d'exercer également des effets importants chez les mâles, ajoutant une couche de complexité à la compréhension des rôles des stéroïdes gonadiques dans la régulation des comportements.
Le Rôle Crucial du Récepteur β des Œstrogènes (εRβ) dans le Système Nerveux Central
Afin d’identifier plus précisément le rôle du récepteur β des œstrogènes (εRβ) dans la modulation des comportements sociaux et émotionnels par les œstrogènes, plusieurs modèles ont été utilisés. Des analyses de souris mutantes dépourvues de εRβ dans toutes les cellules qui normalement l’expriment, ou seulement dans les cellules de la région préoptique hypothalamique ou celles de l’amygdale médiane, ont montré des effets opposés sur l’agressivité et la mémoire de reconnaissance sociale chez le mâle. Ces résultats mettent en évidence la nature contextuelle et régionalisée des actions de εRβ.
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Pour préciser davantage le rôle du récepteur εRβ dans la modulation des comportements sociaux et émotionnels chez le mâle, des études ont utilisé des souris mutantes dépourvues de ce récepteur spécifiquement dans le système nerveux central. Chez ces animaux, l’excision de l’exon 3 du gène ERb par la recombinase Cre, sous le contrôle du promoteur et de l’enhancer neural du gène codant la nestine, a lieu dans les progéniteurs neuronaux et gliaux dès le 10e jour embryonnaire. Une première caractérisation de cette lignée a montré que le récepteur εRβ exprimé par les cellules neurales n’était impliqué ni dans l’expression du comportement sexuel, mâle ou femelle, ni dans l’organisation anatomique des zones cérébrales sous-tendant ce comportement. Ces résultats ont permis de focaliser la recherche sur d'autres aspects comportementaux et neurobiologiques.
Phénotypes Comportementaux des Souris Mâles Mutantes εRβ
Des recherches approfondies ont révélé des altérations comportementales significatives chez les souris mâles mutantes dépourvues d'εRβ dans le système nerveux central. Ces souris mâles mutantes présentent une interaction sociale diminuée avec des congénères mâles de même âge. Dans le test « résident-intrus » analysant le niveau d’agressivité, une proportion notable de 78 % des mâles mutants ne présente aucun comportement agressif vis-à-vis du mâle intrus. Pour les quelques mâles (22 %) présentant un comportement agressif, la latence à la première attaque est augmentée et la durée des attaques est très réduite. Ces observations suggèrent une altération profonde des comportements sociaux et agressifs médiatisés par le εRβ neural.
En revanche, aucun effet de la mutation n’a été observé sur l’état d’anxiété des mâles dans trois tests différents couramment utilisés : le labyrinthe en croix surélevé, le labyrinthe en O surélevé et le champ ouvert. Ce résultat est pertinent car il dissocie les effets de εRβ sur l'anxiété de ceux sur l'humeur et le comportement social. De manière significative, ces mâles présentent un état de résignation élevé, mis en évidence par deux tests couramment utilisés pour tester l’efficacité des médicaments antidépresseurs : la suspension par la queue et l'épreuve de nage forcée. Ces résultats indiquent que les mâles dépourvus d’εRβ dans le système nerveux présentent une partie, mais non la totalité, du profil dépressif, caractérisé par l’aversion sociale et la résignation, mais pas nécessairement par l’anxiété ou l’anhédonie (comme le montre le fait que les animaux préfèrent l’eau sucrée quel que soit leur génotype, suggérant une absence d'anhédonie). Cette étude a été effectuée chez de jeunes adultes, et il serait intéressant de savoir si ces troubles modérés de l’humeur peuvent s’aggraver avec l’âge, ouvrant des pistes pour des études longitudinales.
Mécanismes Neurobiologiques Sous-jacents aux Altérations Comportementales
Pour comprendre les mécanismes neurobiologiques à l'origine de ces altérations comportementales chez les souris mâles mutantes εRβ, plusieurs pistes ont été explorées. En relation avec les modifications de l’humeur induites par la suppression de εRβ dans le système nerveux, la quantification de la protéine TPH2 dans le raphé n’a montré aucune différence entre les mâles mutants et les mâles témoins, alors qu’elle a confirmé la diminution précédemment rapportée chez les femelles mutantes. Cette différence sexuelle dans la régulation de TPH2 est une observation clé.
L’intégrité de l’axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien chez les souris mutantes a été évaluée par des mesures des taux circadiens de la corticostérone et après induction d’un stress par contention. L’absence de différence avec les souris témoins a permis d’exclure une activation de cet axe du stress qui aurait pu être à l’origine du phénotype observé chez les mâles mutants. Cela suggère que les troubles comportementaux ne sont pas directement liés à une réponse au stress altérée au niveau de l'axe HPA.
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En revanche, l’analyse quantitative des ARN messagers (ARNm) codant l’ocytocine et l’arginine-vasopressine chez les mâles mutants a révélé une diminution significative dans le noyau du lit de la strie terminale (NLST), mais pas dans l’amygdale ou le noyau paraventriculaire. Ce résultat est d’autant plus intéressant que le NLST, situé dans le cerveau antérieur basal, est à l’intersection de plusieurs circuits impliqués dans le contrôle de la réponse au stress, de la peur, du comportement social, de l’humeur et de l’anxiété. Ces observations suggèrent fortement que la suppression du récepteur β des œstrogènes dans le système nerveux produit des altérations de comportements sociaux et de l’humeur qui pourraient être causées par la diminution de l’expression des gènes codant l’ocytocine (OT) et l’arginine vasopressine (AVP) dans le noyau du lit de la strie terminale. Bien que l’implication d’autres zones cérébrales ne puisse être exclue, cette découverte met en lumière un mécanisme potentiel majeur par lequel εRβ module ces comportements.